Im Anschluss an den Meissner Dom fand von 1541 bis 1694 die Grablege von neun lutherischen Landesfürsten des sächsisch-albertinischen Fürstenhauses Wettin ihre Fortsetzung im Hohen Chor des Freiberger Domes. Als erster Landesfürst wurde Herzog Heinrich der Fromme 1541 beigesetzt. 1553 folgte sein erst 32 jähriger Sohn Moritz. Dieser lutherische Fürst kämpfte auf der Seite des katholischen Kaisers Karl V. Und errang in der Schlacht bei Mühlberg (Elbe) 1547 gegen den protestantisch-schmalkaldischen Fürstenbund den Sieg. Auf dem Reichstag zu Augsburg wurde ihm dafür 1548 durch den Kaiser die sächsische Kurwürde verliehen. In der Schlacht bei Sievershausen/Niedersachsen wurde Moritz 1553 tötlich verletzt. Antonius van Zerroen aus Antwerpen schuf bis 1563 im Vorchor das marmorne Moritzmonument. In „luftiger“ Höhe tragen zehn metallene Greifen eine Marmorplatte mit dem im Gestus der ewigen Anbetung vor dem gekreuzigten Christus knieende Kurfürst Moritz von Sachsen (* 1521).
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Unter der Leitung des italienischen Architekten G.M. Nosseni (1544 – 1620) erfuhr der Hauptchor bis 1594 seine maniristische Umgestaltung. Das gotische Rippengewölbe wurde „plastisch“ umgestaltet. Das Ergebnis, eine Synthese aus Malerei und Plastik, zeigt das Thema der Wiederkunft Christi. Prächtig wirkt die Wand-Epitapharchitektur mit einer Fülle herrlicher Bildwerke. Im oberen Geschoßbereich sind die Propheten des Alten Testaments zu sehen, im unteren Bereich knieen sechs in Bronze gegossene Landesfürstinnen bzw. -fürsten. Auf dem Hauptsims halten in 12 Metern Höhe 34 Engel Musikinstrumente, davon sind 21 originale Renaissance-Instrumente, gebaut um 1592/94 in Randeck bei Mulda (Region Freiberg). Zum festlichen Gesamteindruck tragen ebenfalls 29 zisilierte Messinggrabplatten aus der Freiberger Hilliger-Gießerei bei. In der Südkapelle verdient besondere Aufmerksamkeit die Schwesterngruft mit Skulpturen von B. Permoser (gest. 1732). Es ist die Ruhestätte der Mutter und Tante August des Starken.